Les grandes étapes du développement de la transfusion sanguine De tout temps, l’Homme a été fasciné par le sang, auquel il a conféré des significations multiples et bien souvent contradictoires.
La saignée : un acte thérapeutique « universel » Pour la médecine, le sang a d’abord été considéré comme devant être éliminé, et la saignée fait partie de l’arsenal thérapeutique des médecines développées de manière indépendante en Europe, au Moyen-Orient ou en Asie. Le concept d’injecter du sang dans un objectif de soin est en revanche beaucoup plus récent, et s’est heurté à de grandes difficultés qui n’ont pas été seulement d’ordre technique. C’est cette histoire dont nous allons présenter quelques étapes déterminantes.
Les époques significatives 17ème siècle : préliminaires et précurseurs 19ème siècle : début de la démarche médicale moderne 1900- 1910 : découverte de la « barrière immunologique » et de la transmission de maladie Les deux guerre mondiales et l’entre-deux guerres :anticoagulation et la conservation du sang et organisation des réseaux de solidarité 1952 et après : poches plastiques et séparation des composants du sang
17ème siècle : Précurseurs et premières tentatives
Découverte de la circulation sanguine C’est William Harvey (1578-1657) qui fut le premier à décrire la circulation sanguine. L’ensemble de ses travaux sur le sujet, débutés en 1616, fait l’objet d’un ouvrage complet en 1628 : exercitato anatomica de motu cordis et sanguinis in animalibus
Mise au point de techniques d’abord vasculaires Christofer Wren (1632-1723) a acquis une renommée mondiale en tant qu’architecte de la Cathédrale Saint-Paul à Londres. Cet homme d’esprit éclectique s’est aussi intéressé à un problème très utile pour la transfusion sanguine, à savoir comment arriver en pratique à injecter du liquide dans la circulation sanguine. Pour cela, il a développé des outils opérationnels, testés sur des animaux, qui seront utilisés pour les premières transfusions sanguines. Ses travaux sur ce sujet sont publiés dans les transactions de la Royal Society en 1665
Première transfusion chez l’Homme Jean Baptiste Denis (1635 - 1704) réalise la première transfusion de sang chez l’Homme le 15 juin 1667. Le patient est un jeune homme de 15-16 ans, atteint de fièvre depuis deux mois, et déjà traité par plus de 20 saignées ! Il présente une perte de mémoire et une incapacité à produire le moindre effort, signes attribués par Denis à l’effet des saignées. Le traitement transfusionnel consiste en fait en l’échange de 3 onces (environ 100 mL) de sang du patient contre 9 onces (environ 300 mL) de sang de mouton. Le suivi à court terme montre une amélioration clinique très rapide, avec reprise de l’activité. Les conditions de publication de cette première médicale méritent d’être rapportées. Tout d’abord, il y avait à l’époque un compétition certaine entre la France et l’Angleterre sur ce sujet, et en fait, deux anglais, Lower et King, réalisent une transfusion dans des conditions très similaires quelques mois plus tard, le 23 novembre 1667. Par ailleurs, le lieu privilégié de publication d’intérêt scientifique était la Royal Society, et Denis y a publié son expérience sous forme de lettre écrite en anglais. Enfin, les délais de publication étaient plus courts qu’aujourd’hui (tout au moins pour les membres de la Royal Society) , puisque la lettre relatant la transfusion réalisée le 15 juin 1667, et écrite le 22 juillet 1667 est quasiment immédiatement publiée par la Royal Society.
Les patients transfusés par Jean Baptiste Denis et le premier accident hémolytique transfusionnel En 1667, JB Denis a transfusé 4 patients : les deux premiers survécurent, le troisième mourut rapidement après, mais le décès put aisément être attribué à une autre cause que la transfusion sanguine. Le quatrième s’appelait Antoine du Mauroy, âgé de 34 ans, et a été transfusé deux fois pour traiter des crises intermittentes de « comportement maniaque » : le 19 décembre 1667, il reçoit une première transfusion de 10 onces (environ 330 mL) de sang de veau, et ne présente pas d’amélioration clinique notable, ce qui incite à réaliser une deuxième transfusion, toujours de sang de veau, quelques jours plus tard. Au décours immédiat de cette deuxième transfusion, le patient présente des signes cliniques d’intolérance majeurs : une accélération du pouls, une sueur de la face, une très forte douleur lombaire, et une nausée. Le lendemain, le patient émet un « grand verre » d’urine noire « comme si elle avait été mélangée à de la suie ». La récupération est complète après quelques jours. Jean-Baptiste Denis venait de décrire le premier accident hémolytique, lié à la destruction des globules rouges transfusés par le receveur.
Jean-Baptiste Denis et le premier contentieux transfusionnel Deux mois plus tard, devant une reprise des comportements maniaques, l’épouse de monsieur du Mauroy exerce auprès de Jean-Baptiste Denis une pression importante pour qu’il réalise une troisième transfusion. En fait, le patient décède avant que la troisième transfusion ait lieu. L’épouse du patient tente apparemment d’extorquer de l’argent à Jean-Baptiste Denis, lequel finit par porter plainte contre elle. Le jugement du procès qui s’ensuit est prononcé au Châtelet à Paris le 17 avril 1668 : Jean-Baptiste Denis est totalement disculpé, et Madame du Mauroy est condamnée pour l’empoisonnement de son mari par l’arsenic ! Cependant, le jugement précise que « à l’avenir, aucune transfusion ne peut être autorisée qu’après approbation des médecins de la faculté de Paris ». Sachant que, d’une part Jean-Baptiste Denis ne faisait pas partie du corps des médecins de la faculté de Paris, et que ces derniers étaient majoritairement hostiles à la transfusion sanguine, ou à Jean-Baptiste Denis, ou à l’association des deux, on comprendra que l’expérience transfusionnelle se soit arrêtée là en France. Enfin, en prolongement de ce jugement, un édit du parlement interdisant la transfusion sanguine a été promulgué en 1676.
Découverte du globule rouge C’est en 1674 que Van Leeuwenhoeck, dans le cadre de ses travaux de microscopie, mentionne pour la première fois le terme de globule rouge, qu’il décrit ainsi : « J’ai observé le sang de ma main et j’ai trouvé qu’il consiste en globules rouges nageant dans un liquide clair. »

18ème siècle : De nombreux travaux, mais pas d'avance conceptuelle
Tout au long du 18ème siècle, on peut trouver des essais de transfusion de sang d’animal à l’Homme, réalisés dans de nombreux pays européens, sauf en France. Si les techniques de voie d’abord progressent, il n’en est pas de même pour les indications de la transfusion sanguine, qui restent en règle totalement en dehors de ce que nous concevons aujourd’hui. Par ailleurs, la règle est de transfuser du sang d’animal (mouton, veau) et l’idée de transfuser du sang humain n’est émise par personne à cette période.
19ème siècle : Les débuts de la démarche médicale moderne
Premières transfusions de sang humain En 1818, James Blundell publie dans la revue « The Lancet » les premières transfusions de sang humain. Non seulement il va utiliser du sang humain, mais surtout, l’indication retenue est l’hémorragie aiguë, car James Blundell, qui est obstétricien, espère ainsi contrôler les hémorragies du post-partum. Nous sommes 70 ans avant la découverte des groupes sanguins ABO, aussi le choix du donneur se fixe en règle sur le mari de la parturiante. Par ailleurs, on ne connaît pas encore de moyen d’empêcher le sang de coaguler. James Blundell continue donc à pratiquer la saignée traditionnelle, et développe des appareillages d’injection qui, bien que très ingénieux, ne fonctionnent que peu de temps, du fait de la coagulation sanguine. De 1818 à 1829, James Blundell publie les résultats de 10 patients transfusés et considère les résultats efficaces chez cinq d’entre eux (4 hémorrragies du post-partum et 1 hémorragie massive après amputation de jambe), et cinq échecs (4 hémorrragies du post-partum et 1 hémorrragie du post-partum associée à une infection). En fait, les patientes sont transfusées à un stade où leur pronostic est très mauvais. Aussi, un succès dans la moitié des cas reste très positif.
Les propos de James Blundell sur les indications des transfusions méritent d’être relevés pour leur actualité, même s’il est très optimiste quant aux complications de la transfusion : “ States of the body really requiring the infusion of blood into the veins are probably rare. Yet we sometimes meet with cases in which the patient must die unless such operation can be performed, and still more frequently with cases which seem to require a supply of blood, in order to prevent the ill health which usually arises from large losses of the vital fluid, even when they do not prove fatal. In the present state of our knowledge respecting the operation, although it has not been clearly shown to have proved fatal in any one instance, yet not to mention possible, though unknown risks, inflammation of the arm has certainly been produced by it on one or two occasions, and therefore it seems right, as the operation now stands, to confine transfusion to the first class of cases only, namely, those in which there seems to be no hope for the patient, unless blood can be thrown into the veins.” Les situations nécessitant l’infusion intra-veineuse de sang sont probablement rares. Cependant, on observe parfois des cas où le patient va mourir en l’absence de cette opération, et plus fréquemment des situations où l’apport de sang est nécessaire pour prévenir les conséquences d’une perte de grands volumes de ce fluide vital, même si elle n’aboutit pas au décès du patient. En l’état des connaissances, bien qu’il n’ait pas été décrit de complication fatale, et sans parler de possibles risques inconnus, une inflammation du bras a certainement été produite par la transfusion à une ou deux reprises, et par conséquent, il semble juste de la réserver aux cas de « première classe seulement, c'est-à-dire ceux pour lesquels il n’y a pas d’espoir en l’absence d’injection de sang dans les veines. » Parmi les échecs, James Blundell décrit l’aggravation du saignement, probablement liée à une CIVD consécutive à une incompatibilité ABO, ainsi que des signes classiques d’hémolyse. Aujourd’hui, nous savons que si des transfusions étaient faites au hasard, sans tenir compte du groupe sanguin ABO, près de 2/3 d’entre elles se passeraient bien. Les autres tentatives pendant le 19ème siècle Les travaux de James Blundell offrent globalement un résultat très encourageant, mais ils sont relativement peu suivis, essentiellement en raison de la coagulation du sang du donneur, qui pose de nombreux problèmes. Néanmoins, le 19ème siècle verra le développement de nombreux appareillages, toujours très sophistiqués, pour essayer de faire face à cette difficulté.
1900: Une découverte majeure
La découverte du groupe sanguin ABO En 1900, Karl Landsteiner découvre le groupe sanguin ABO , en comparant le sang de différents sujets. En fait, constatant le fait que, dans certains cas, il observe l’agglutination de globules rouges en présence de sérum humain, il a l’idée de tester systématiquement (en commençant par tout le personnel du laboratoire..) ce phénomène. Il arrive à la conclusion que l’explication la plus simple est la présence ou l’absence de deux antigènes sur les globules rouges qu’il appelle A et B, et la présence dans le sérum d’anticorps dirigés contre ces antigènes chez les individus qui en sont dépourvus. Il obtient le prix Nobel de médecine en 1930. Karl Landsteiner contribue de manière extraordinnaire à nos connaissances en matière de groupes sanguins, et son équipe, établie à New-York depuis 1922, est à l’origine de la découverte de nombreux systèmes de groupes sanguins, y compris le système RH. A noter que, en hommage à sa contribution à la transfusion sanguine, la date du 14 juin, jour de sa naissance, a été retenue par l’OMS pour célébrer la journée internationale du don de sang.
Les transfusions de 1900 à 1914 Karl Landsteiner en avait donné une base sécuritaire, par une meilleure connaissance de la « barrière immunologique » qui rendait les résultats de la transfusion aléatoires. La transfusion sanguine s’est donc développée rapidement A cette époque, la transfusion sanguine reste un acte chirurgical nécessitant la dénudation de vaisseaux du donneur et du receveur, toujours une veine pour le receveur, mais parfois une artère pour le donneur. Ce n’est donc pas un acte anodin.
La première description d’une maladie transmissible par transfusion sanguine En 1910, Georges Woolsey décrit le premier cas de maladie transmise par transfusion : le paludisme ! Il s’agissait d’un homme de 54 ans, habitant New-York, hospitalisé en septembre 1910 pour anémie pernicieuse connue depuis 3 ans et présentant une anémie très profonde (924.000 globules rouges/µL). Une première tentative de transfusion veino-veineuse échoue, et quelques jours plus tard, une transfusion artério-veineuse est réalisée. Le lendemain, un tableau clinique d’hémolyse évoquant un accident par incompatibilité ABO est observé, mais l’examen minutieux du sang montre la présence de Plasmodium falciparum. Le donneur est recontrôlé, et trouvé également porteur du parasite, mais sans signes d’hémolyse.

1914 -1918 : Les applications militaires et la révolution de l'anticoagulation Dès le début de la guerre de 1914-1918, les médecins militaires appliquent la transfusion sanguine. Cependant, ils ont de grandes difficultés à mettre en œuvre les techniques de connexion directe d’artère à veine. Un formidable mouvement de recherche à la fois sur le terrain des opérations et dans les laboratoires de recherche des pays en guerre a permis des progrès considérables, et sauvé de nombreuses vies.

L’anti-coagulation Sur le terrain, la capacité de dissocier le prélèvement du sang du donneur et sa transfusion chez le receveur a très largement facilité l’utilisation du sang. Les premières techniques étaient certes rudimentaires, mais très efficaces, consistant à prélever le sang en présence de citrate, dont les propriétés anticoagulantes ont été pour la première fois appliquées à la transfusion par un médecin belge, Albert Hustin en 1914, puis par beaucoup d’autres, dans de très nombreuses variations.. Les médecins militaires développent des appareillages simples et efficaces pour assurer ces transfusions sur le terrain. Néanmoins, les conditions de recueil font que le sang n’est pas réellement conservé. Parallèlement, en laboratoire, des techniques se développent qui permettent une réelle conservation, certes encore modeste, du sang total.

L'entre deux guerres Les connaissances acquises pendant la première guerre mondiale sont très vite intégrées dans la médecine civile, et les techniques de conservation commencent à se développer. Pendant cette période, coexistent la transfusion « historique », de bras à bras, et les débuts de la transfusion moderne, avec séparation de la phase de recueil du sang chez le donneur de la transfusion effective chez le patient. Dans le domaine de la transfusion de bras à bras, les avancées technologiques concernent la meilleure maîtrise du volume de sang transfusé. Deux illustrations en sont fournies par l’appareil de Tzanck de 1925, et la pompe à galets de Bakey de 1935, qui a été utilisée. Le développement de la transfusion sanguine ne peut se faire sans le développement de réseaux de solidarité, basés sur la connaissance des besoins pour assurer les transfusions sanguines des patients. L’engagement des donneurs de sang est très exigeant, comme en témoigne le « règlement pour être donneur » élaboré par le centre de transfusion sanguine de l’hôpital Saint-Antoine à Paris. C’est à partir de ces expériences que naîtra la Fédération Française pour le Don de Sang Bénévole en 1949, et la Fédération Internationale des Organisations de Donneurs de Sang en 1951. La première réserve de sang conservé est mise en place à la Mayo Clinic aux USA en 1935, mais le terme de « banque de sang » (« Blood Bank ») est créé par Bernard Fantus (1874-1940), du Cook County Hospital. Très actif dans tous les domaines thérapeutiques, Bernard Fantus avait tout d’abord développé la fabrication de solutés pour injection intra-veineuse, avant de créer le 15 mars 1937 une authentique « banque de sang ». La conservation du sang s’y faisant en flacons scellés, dont le principe a été appliqué dans le monde entier pendant plus de 30 ans, Le sang total pouvait alors être conservé jusqu’à 10 jours au maximum. Beaucoup de voies nouvelles sont explorées, dont certaines se révèlent des impasses, telle l’utilisation de sang de cadavre en 1936. Un acteur important des progrès de cette époque a été très certainement Norman Bethune, formé à Toronto, engagé en 1915 et blessé en France, et chirurgien thoracique à Montréal de 1928 à 1936. De novembre 1936 à juin 1937, il rejoint les républicains dans la guerre civile espagnole, et il crée la première banque de sang en Europe le 23 décembre 1936. Il invente le concept de collecte mobile (en pratique, les collectes ont lieu à l’arrière où des donneurs sont disponibles, et les produits vont vers le front là où les blessés en ont besoin). En janvier 1938, il rejoint la Chine et les troupes de Mao Tse Toung, y anime le service médical, et meurt le 30 novembre 1939 d’une piqûre septique.

La deuxième guerre mondiale et l'immédiat après-guerre La prise en charge transfusionnelle des blessés est assurée par les services de santé de toutes les armées impliquées avec essentiellement du sang conservé, mais les recherches se poursuivent activement pour être en mesure de conserver le sang plus longtemps. Cette période est vraiment à l’origine de la transfusion moderne, par trois développements majeurs : fractionnement du plasma, mise au point d’une solution de conservation du sang, et introduction des poches en plastique en remplacement des flacons de verre.
Le fractionnement du plasma En 1940, aux Etats-Unis, Edwin Cohn (1892-1953) met au point une technique de fractionnement du plasma en ses différentes protéines, permettant ainsi la préparation d’albumine, stockée, transportée et utilisée facilement sur le théâtre des opérations. Le fractionnement du plasma est né, et la technique de base d’Edwin Cohn reste encore employée de nos jours. De surcroît, l’adaptation du système utilisé par Edwin Cohn donnera naissance à des séparateurs de cellules dont les utilisations sont devenues essentielles en transfusion sanguine.
La conservation prolongée du sang Travaillant également en Grande-Bretagne dans le cadre de l’effort de guerre, Loutit et Mollison mettent au point « la » solution de conservation (solution dite « ACD » pour Acide citrique, Citrate, et Dextrose) qui permet de conserver le sang total pendant 21 jours. De nos jours, cette solution ACD est encore très largement utilisée dans la pratique transfusionnelle.
L’utilisation des matières plastiques L’après-guerre voit une autre étape décisive pour le développement de la transfusion sanguine franchie en 1952, avec le travail de Walter et Murphy, qui décrivent la première poche à sang en matière plastique. Cette technologie révolutionnaire à l’époque mettra plus de 20 ans à prendre sa place, mais aujourd’hui, on ne pourrait imaginer de transfusion sans elle.
Les autres étapes-clés de la recherche d'amélioration de la qualité des PSL Les progrès technologiques de la préparation des PSL De 1952 à nos jours, de très grands progrès ont été réalisés, pratiquement tous basés sur ces données établies dans la première moitié du vingtième siècle, tant dans le domaine des groupes sanguins que dans celui des techniques de prélèvement et de préparation des produits sanguins labiles. On peut relever les étapes-clés suivantes : 1963 : concentrés de plaquettes (méthode dite « PRP ») 1973 : séparation de cellules sanguines par aphérèse (granulocytes, puis plaquettes) 1978 : solution additive pour concentrés de globules rouges (solution SAG) 1986 : concentrés de plaquettes (méthode dite « couche leuco-plaquettaire ») L’amélioration de la sécurité des transfusions sanguines Les contrôles biologiques Limitée à la recherche de la syphilis jusqu’en 1970, la recherche d’agents pathogènes ainsi que la détermination des groupes sanguins dans les dons de sang a considérablement évolué, comme en témoigne la liste suivante : 1956 groupe sanguin ABO RH1 (et antigènes C c E e si RH-1), Dépistage de la Syphilis Détermination de l’hématocrite 1959 Détection des Anticorps immuns anti A et B 1971 Virus de l’hépatite B : Dépistage de l’antigène HBs 1983 Recherche des anticorps anti-érythrocytaires 1985 Virus de l’Immunodéficience Humaine : Détection des anticorps anti-VIH 1986 Paludisme : Détection des anticorps anti-paludéens 1988 virus des hépatites B et C : Dosage ALAT et Détection anticorps anti-HBc 1989 virus HTLV : Anti-HTLV 1-2 aux Antilles et en Guyane 1990 virus de l’hépatite C : Détection des anticorps anti-VHC 1991 virus HTLV Détection des anticorps anti-HTLV en métropole 2001 Virus de l’Immunodéficience Humaine et de l’hépatite C : Dépistage des génomes viraux VIH1 et VHC 2003 virus de l’hépatite C : Arrêt du dosage des ALAT 2005 Virus de l’hépatite B : Dépistage du génome viral unitaire du VHB dans les DOM 2006 Maladie de Chagas : Dépistage Anti-T.cruzi aux DOM Antilles 2007 Maladie de Chagas : Dépistage Anti-T.cruzi si séjour zone endémique 2008 Dosage de l’hémoglobine et hémogramme lors du don de sang L’amélioration de la sécurité transfusionnelle par la préparation des PSL Trois grandes étapes peuvent être relevées dans la période récente : 1992 : première technique de réduction des agents pathogènes disponible en France pour le plasma 1998 : déleucocytation « universelle » de tous les produits sanguins labiles 2005 : première technique de réduction des pathogènes disponible en France pour les concentrés de plaquettes